미국 FDA는 얼비툭스(R) (cetuximab)을 루코보린, 5-FU, 이리토테칸의 화학요법치료(FOLFIRI)와 병용치료하는 것에 대하여
최종승인을 허가했다. 이번 허가는 얼비툭스를 상피세포성장인자수용체(EGFR) 발현과 GTPase KRAS(KRAS) 변이
음성(wild-type)의 전이성 대장암(mCRC) 환자들의 1차 병용 치료제로 승인한 것으로 FDA의 승인 테스트에 의해 결정되었다. 동시에
회사는 처음으로 Qiagen에서 개발한 KRAS 동반 진단 시험의 therascreen(R) KRAS 진단키트도 승인 받았다.
얼비툭스의 승인은 CRYSTAL (Cetuximab combined with iRinotecan in first-line
therapY for metaSTatic colorectAL cancer; ClinicalTrials.gov Identifier
NCT00154102) 임상시험 결과를 기반으로 이루어졌다. 개방형, 무작위, 멀티센터로 디자인된 임상 3상 시험은 미국 이외의 국가에서는
유럽에서 승인받은 cetuximab이 임상 시험 약물로서 사용되었다. 얼비툭스는 유럽에서 승인 받은 cetuximab 보다 약 22% 높은
약물노출을 보였다. 이러한 약물동태학적 데이터는 이번 임상시험과 다른 임상시험에서 얻은 결과로 FOLFIRI와 병용 치료할 때의 얼비툭스 추천
용량을 결정하는데 사용되었다.
KRAS는 EGFR의 하류에 위치하는 신호전달 경로로 KRAS 유전자에 변이가 일어나면, EGFR의
신호를 차단하더라도 KRAS가 코딩하는 단백질이 EGFR 경로를 재활성화시켜 종양을 증식시키는 것으로 알려져 있다(GTB2012060616).
모든 무작위로 진행된 모든 환자 중에서 통계적으로 유의적인 무진행생존기간(PFS)의 개선을 보인 환자군은 유럽에서 승인받은
cetuximab에 FOLFIRI 병용 투여군(중앙PFS 8.9개월)으로 FOLFIRI 단독 투여군(중앙PFS 8.1개월)에 비교하여 개선된
것으로 나타났다. 전체생존기간(OS)의 중앙값은 각각 19.6개월과 18.5개월로 나타났으나, 유의적인 차이는 없었다. 객관적 반응률(ORR)은
각각 46%와 38%였다.
KRAS 하위 집단의 사후분석(post hoc analysis)에서는 KRAS
변이음성(wild-type) 환자군에 유럽에서 승인받은 cetuximab과 FOLFIRI를 병용 투여한 환자(n = 320)들과 FOLFIRI
단독투여군(n = 356)의 무진행생존기간 중앙값은 각각 9.5개월과 8.1개월이었다. 각각의 투여군에서 객관적 반응률은 57%와 39%였다.
KRAS 변이 양성 종양을 가진 환자의 하위그룹에서 유효성에 대한 증거는 없었다. KRAS 변이 양성의 환자들에 유럽에서 승인받은
cetuximab (n = 216) 또는 FOLFIRI (n = 187)를 투여했을 때, 무진행생존기간의 중앙값은 각각 7.5개월과
8.2개월이었다. 전체생존기간의 중앙값은 각각 16.0개월과 16.7개월이었다. 각각의 투여군에서 객관적 반응률은 31%와 35%로 보고되었다.
CRYSTAL 임상시험에서는 환자 중 적어도 10%에서 부작용의 보고가 있었으며, 유럽에서 승인받은 cetuximab을
FOLFIRI와 함께 병용 투여군과 FOLFIRI 단독 투여군의 부작용은 다음과 같다. 여드름 같은 발진 (49 vs. 42%), 설사 (66
vs. 60%), 호중구감소증 (49 vs. 42%), 발진 (44 vs. 4%), 구내염 (31 vs. 19%), 식욕부진 (30 vs.
23%), 발열 (26 vs. 14%), 여드름 모양 피부염 (26 vs. < 1%), 피부 건조증 (22 vs. 4%), 여드름 (14
vs. 0%), 손톱주위염 (20 vs. < 1%), 수족증후군(palmar-plantar erythrodysesthesia
syndrome) (19 vs. 4%), 피부열 (19 vs. 1%), 결막염 (18 vs. 3%), 소화불량 (16 vs. 9%), 체중 감소
(15 vs. 9%), 가려움증 (14 vs. 3%)과 정맥주사반응 (14 vs. < 1%)이 각각 보고되었다.
처방
정보에는 정맥주사 반응에 관한 돌출주의문(a boxed warning)을 포함하고 있다. 임상시험 중에 얼비툭스를 투여한 환자 중 3%에게서
심각한 정맥주사반응이 발생하였으며, 사망에 이른 경우는 1,000명 중 1명 이하였다. FDA는 2004년에 얼비툭스를 화학요법 치료에 반응이
없는 EGFR 발현 후반부의 대장암 환자들의 치료제로 처음 승인했다. 2009년에는 FDA가 KRAS 유전자가 변이된 종양을 가진 환자들에게서
얼비툭스가 유효하지 않다는 것을 보고한 임상 결과를 바탕으로 얼비툭스의 권고안을 업데이트했다. 얼비툭스는 브리스톨-마이어 스퀴브와 엘라이 릴리에
의해 공동 판매되고 있다.
실험실에서 개발된 시험과 같이 Qiagen이 새로이 승인받은 therascreen(R)은 KRAS
RGQ PCR Kit로 0.8-6.4%의 KRAS 변이에 대한 높은 감수성을 가지고 있다. Qiagen의 theascreen 시험은 유럽과
일본에서도 KRAS 변이 확인을 위한 시험으로 승인받았다(Bristol-Myers Squibb and Eli Lilly News Release;
FDA News Release; Qiagen News Release).