Ventana Submits ALK CDx Premarket Application; Won't Disclose ALK Inhibitor Drug Partner

Jan 26, 2015

In an unusual move, Roche subsidiary Ventana Medical Systems last week completed a premarket approval application with the US Food and Drug Administration for a companion diagnostic that identifies patients with ALK-positive lung cancers, without specifying which drug the test is meant to accompany.

- 지난 주 Roche의 자회사인 Ventata Medical System는 특정 약물을 지정하지 않았으나 ALK-양성 폐암 환자를 식별하는 CDx를 FDA에 PMA 신청.

According to Doug Ward, VP and lifecycle leader of Ventana Companion Diagnostics, the firm is currently providing testing for drug trials ongoing at Novartis and Roche subsidiary Genentech; the former markets the new ALK inhibitor Zykadia (ceritinib) and the latter is developing the next-generation ALK inhibitor alectinib. "We are currently the enrollment assay for ongoing clinical studies for ceritinib and alectinib," Ward told GenomeWeb. "We have not disclosed the partner for our regulatory submission."

- Ventana Companion Diagnostics의 부회장이자 Lifecycle 대표인 Doug Ward는 회사가 현재 Novartis는 Zykadia(certinib)이라는 ALK inhibitor, Genentech은 next-generation ALK inhibitor alectinib 의 약물의 임상시험을 수행 중이다.

- 우리는 제안서 내용은 비공개

Ventana pursued a rolling PMA submission for the immunochemistry-based test, dubbed the ALK (D5F3) CDx Assay. This latest submission was the fourth and final module in that process. Ward described the test as identifying "a conserved protein sequence common to known variants of ALK mutations."  Around 5 percent of non-small cell lung cancer patients have ALK rearrangements in their tumors.

- Ventana는 ICH 기반의 ALK(D5F3) CDx 기술로 PMA를 추구.

최근의 신청서는 프로세스에서 4번째과 마지막이었다.

Ward는 “ 보통 단백질 스퀀스로 알려진 ALK mutation의 변이”를 식별하는 테스트라고 설명했다. NSCLC 환자 5% 정도는 종양 안에 ALK rearrangement를 가지고 있다.

Abbott Molecular in 2011 received FDA approval for its florescence in situhybridization-based ALK test, which is intended to be used for identifying patients who have ALK-positive tumors and would benefit from Pfizer's ALK inhibitor Xalkori (crizotinib). Then, in April last year, Novartis received FDA approval for Zykadia, which is indicated for late-stage NSCLC patients who were previously treated with Xalkori but have stopped responding to it.

- Abbott Molecular는 2011년 미국으로부터 ALK 양성 종양 가지고 있어 Pfizer’s의Xalkori(crizotini)의 혜택을 받을 수 있는 환자를 식별할 수 있는 FISH 기반의 ALK test를 승인 받았다.

지난해 4월, Novartis는 Zykadia를 FDA로부터 승인을 받았으며, 이 약물은 이전에 Xalkori의 치료를 받았으나 반응이 멈춘 말기 NSCLC 환자들에게 사용 된다.

Zykadia's approval didn't come with a simultaneous nod for a companion diagnostic. Since the drug was approved in a refractory NSCLC population, the patients who would receive Zykadia would have already been tested for ALK mutations before receiving Xalkori. Moreover, at the time of Zykadia's approval, a Novartis spokesperson highlighted that "there are several diagnostics available" to gauge the ALK status of tumors. Pfizer worked with Abbott Molecular to advance the Vysis FISH test as a companion test for Xalkori in the US and in Japan. Additionally, Ventana’s IHC ALK test is marketed in China and "is gaining use globally," the Novartis representative had said.

- Zykadia의 승인은 동반진단과 동시 허가를 받지 않았다. 그 약물은 NSCLC 환자들 에게 허가 되었으며, 그 환자들은 Xalkori를 처방받기 전에 ALK mutation test를 먼저 받은 후 Zykadia를 받았다.

게다가, Zykadia의 승인 때, Novartis 대변인은 “ 몇가지 진단에 사용될 수 있다”고 강조. 종양의 ALK 위치 측정으로. Pfizer는 Abbott Molecular과 미국과 일본에서 Xalkori의 동반진단제인 Vysis FISH test를 개선시키기 위해 협업하고 있다.

 덧붙여, Ventana의 IHC ALK test는 중국에서 판매되고 있고 “ 세계적으로 판매될 것” 이라고 Novartis 대표는 말함.

Although a companion test may not have been necessary for the refractory indication for Zykadia, Novartis is studying the drug in earlier treatment settings, and this is where its partnership with Ventana will come into play. Novartis is conducting two Phase II, single-arm trials in previously treated and previously untreated ALK-positive NSCLC patients.

- 동반 test가 Zykadia의 난치 표기를 필수로 하지 않지만, Novartis는 초기치료에 약물을 연구하고 있으며, 이는 Ventana와 협력하여 진행할 것이다. Novartis는 이전에 치료 시 single-arm과 ALK 양성 NSCLC 환자들 중 치료하지 않은 환자들에 대해 두가지 임상시험 II 단계를 진행 중이다.

At the American Society of Clinical Oncology's annual meeting last year, a Phase I study provided promising results for Zykadia in more than 250 previously untreated NSCLC patients. That trial enrolled subjects into three arms: those pretreated with Xalkori, those naïve to such treatment, and those with cancers other than NSCLC. All patients received Zykadia at 750 mg/day. For the 83 treatment-naïve patients in the study, the overall response rate was 66 percent, and progression-free survival hadn't been reached at the last data cutoff.

- ASCO에서 작년 미팅 때, Phase I 연구는 250명 이상의 미 치료 NSCLC 환자에서  Zykadia에 대해 전망있는 결과를 제공했다.

250 개 이상의 미 치료 NSCLC 환자 에서 Zykadia 위한 유망한 결과를 제공 한 연구.

그 임상시험에 등록된 주제는 3가지이다.

Xalkori를 사전치료하고, 어떤 치료가 naïve. 이러한 암들이 NSCLC 보다 암 환자들

모든 환자들은 하루 750 mg의 Zykadia를 투여받았다.

83명의 환자들이 연구에서 효과를 보았고, 전반적인 반응 비율이 66%였으며 무진행생존기간은 최근 데이터에서 cutoff까지 도달하지 않았다.

As for Genentech's alectinib, the next-generation ALK inhibitor caused much excitement last year at the ASCO annual meeting, showing in preliminary data on 35 patients to be efficacious in patients who are pretreated with Xalkori, as well as those who were treatment naïve. Furthermore, after alectinib yielded a 93.5 percent response rate in a Japanese study involving advanced or recurrent NSCLC patients, regulatory authorities in that country approved the drug last July.

- Genentech의 alectinib은 next-generation ALK inhibitor로 전처리 되어 환자의 효능 뿐만 아니라 순수 치료를 받은 35명의 예비 데이터를 작년 ASCO에서 발표 하며 많은 관심을 받음.

게다가, alectinib을 투여한 진행성 및 재발성 NSCLC 환자들을 포함한 일본의 연구에서 93.5% 의 응답 비율이 해당 국가의 규제당국은 7월 약물을 승인했다.  

In the US, the FDA has granted the drug breakthrough designation, but Genentech hasn't submitted an NDA yet. According to a company spokesperson, Genentech currently has a US and a global Phase I/II trial ongoing in NSCLC lung cancer patients who are ALK-positive and who have progressed on Xalkori. The company is planning to present data from these studies at medical meetings in the first half of the year. –

- 미국에서 FDA는 alectinib를 약물 혁신 지정으로 선정하였지만, Genentech은 아직 NDA를 제출하지 않았다. 회사 대변인에 따르면, Genentech는 현재 미국과 Xalkori에 대해 진행성 ALK 양성 환자와 1,2기 NSCLC 폐암환자들에 대해 시험을 진행 중이다..

Similar to the strategy for Zykadia, Genentech won't require a companion diagnostic for alectinib in the refractory population, but a test will be necessary when the company attempts to launch the drug for first-line use. In this regard, Genentech enrolled the first patient in the ALEX trial in the third quarter of 2014. The study is randomizing more than 280 treatment-naive NSCLC patients with ALK rearrangements to receive either alectinib or Xalkori.

- Zykadia 전략과 비슷하게 Genentech은 난치그룹에서 alectinib에 대한 동반진단을 요구하지 않지만 test는 회사가 첫번째 치료로 약물을 런칭하기를 시도한다면 필요하게 될 것이다.

Genentech는 2014년 3분기에 ALEX 시험을 첫번째 환자를 등록했다. 본 연구에서 280명의 NSCLC 환자는 램덤하게 alectinib 또는 Xalkori를 받았다.

Emerging testing strategies

For the time being, in the US Abbott's FISH-based ALK test is the only FDA-approved companion diagnostic. However, since Xalkori came on the market, researchers have been experimenting with other testing methods to figure out the most accurate method or combination of methods for identifying patients with ALK rearrangements. Pfizer, for example, has been working with a number of institutions to explore different testing strategies to identify best responders to Xalkori using NanoString's nCounter technology and RT-PCR methods. Additionally, Pfizer researchers have published a paper describing a method using the Ion Torrent PGM to sequence the ALK kinase domain of patients' tumor DNA and employing an algorithm to detect the resistance mutations of patients who relapsed on Xalkori.

- US Abbott's FISH-based ALK test는 미국 FDA에서만 허가 받은 동반진단기기다.그러나, Xalkori는 시장에 출시된 이후, 연구자들이 ALK 재배열을 가진 환자를 식별하는 방법을 조합하거나 매우 정확한 방법의 다른 테스트를 실험하고 있다.

Pfizer를 예를 들면, NanoString's nCounter technology과 RT-PCR 방법을 사용하여 Xalkori에 최적으로 반응하는 사람들을 식별하는 다른 테스트를 개발중이다.

추가로, Pfizer 연구원들은 Ion Torrent PGM를 사용한 방법을 설명하는 논문을 발표.

Several studies, meanwhile, have tested NSCLC patient samples with both IHC and FISH tests and found that a significant portion of the results are discordant. For example, a study published last year in the Journal of Thoracic Oncology tested more than 3,200 NSCLC with the two types of ALK tests, and identified 150 cases that were ALK positive by either technology. The two types of tests agreed for 80 specimens, and yielded discordant results for the rest.

- 반면에 몇몇 연구에서, NSCLC 환자샘플들을 IHC와 FISH test로 실험하였고 결과에 부분이 불일치 하는 것을 발견했다. 예를 들어, Journal of Thoracic Oncology 에서 작연에 발표된 한 연구는 두 가지 유형의 ALK test로 3200명 이상의 환자를 테스트 했다.

두가지 유형의 테스트에서는 80종이 일치 했고 나머지 결과는 불일치 했다.

Based on the results, the study authors, led by Florian Cabillic of the University of Rennes in France, recommended using a screening strategy that involves both IHC and FISH, since the study showed that using only one type of assay would have missed 25 percent of patients who could benefit from an ALK inhibitor.

- 이러한 연구결과를 바탕으로, 연구자들은, IHC와 FISH 모두를 포함한 스크리닝 방법을 사용하기를 추천한다.

연구는 오직 한가지 유형의 기법을 보여주지만 환자의 25% 는 ALK inhibitor 혜택을 받을 기회를. 놓쳤다.

Ultimately, as the field of personalized medicine matures, many industry observers believe that pharma needs to get away from the one-drug-one-test companion diagnostic model. Since tissue samples are hard to procure in lung cancer particularly, the need for so-called universal platforms is particularly acute. Drugmakers are starting to explore novel CDx models, but Ventana's Ward noted that such solutions won't come in the near term.

- 궁극적으로, 개인맞춤치료 시장 분야에서 많은 업계 종사자들이 제약분야에서는 1대1 동반진단모델이 피할 필요가 있다고 본다.

특히 폐암의 조직샘플들은 구하기가 어렵고 급성에 대해서는 다양한 플랫폼의 필요로 한다.  

제약회사에서는 새로운 CDx 모델을 만들기 시작하고 있지만, Ventana의 Ward는 그와 같은 해결책이 단기간에 오지는 않을 것이라고 했다.

출처:www.genomeweb.com